近期在CellMetabolism上发表了一项名为“Nicotinamide metabolism face-off between macrophages and fibroblasts manipulates the microenvironment in gastric cancer”的研究。研究表明，胃癌中的巨噬细胞与成纤维细胞通过烟酰胺（NAM）代谢途径的相互作用，动态调控CD8+T细胞的细胞毒性，从而影响肿瘤微环境。尤其是，巨噬细胞来源的细胞外囊泡（EVs）通过SIRT1/NICD信号轴抑制成纤维细胞中的NNMT表达，恢复了CD8+T细胞的抗肿瘤能力，提升了抗PD-1治疗的效果。

研究亮点：

• 提出“代谢博弈”机制：通过评估NAM代谢在巨噬细胞和成纤维细胞中的激活，揭示了胃癌肿瘤微环境（TME）中的独特代谢博弈机制，从而操控CD8+T细胞的抗肿瘤反应。
• NAMPT和NNMT的双重角色：发现NAMPT在巨噬细胞中促进M1极化并恢复T细胞功能，而NNMT在成纤维细胞中的免疫抑制效应明显。
• 细胞间代谢交流机制：巨噬细胞通过分泌含有NAMPT的EV对成纤维细胞中的NAM代谢产生影响，并通过SIRT1诱导NICD去乙酰化，实现细胞间的复杂代谢交流。
• NAM/MNAM比率作为生物标志物：提出NAM/MNAM比率作为实时反映代谢交流的代谢标志物，特别是在免疫检查点阻断（ICB）反应中具有重要应用价值。
• 工程化外泌体在抗肿瘤治疗中的潜力：实验表明，体外修饰的巨噬细胞来源EV在抑制肿瘤生长和促进抗肿瘤代谢状态方面表现出积极效果。
• 代谢失衡与免疫抑制：发现非响应患者中NNMT+成纤维细胞的比例增加，导致代谢失衡和免疫抑制的TME形成。
• 未来治疗潜力：提出基于代谢的组合疗法，结合NAMPT含有的EV与抗PD-1治疗，有望显著改善胃癌的治疗效果。

研究结果：

首先，烟酰胺代谢在胃癌免疫治疗中具有双重意义。通过对亚洲癌症研究小组（ACRG）队列的分析，发现NAM与更好的预后相关，而1-甲基烟酰胺（MNAM）则与较差的预后相关。基于此，进一步验证了NAM及其代谢物在ICB反应中的临床重要性。在ICB治疗前后的患者配对样本中，PR患者的NAM/MNAM比率高于基线水平，而SD/PD患者的NAM/MNAM比率则有所降低。这些数据表明，血浆NAM/MNAM比值与免疫检查点阻断（ICB）治疗反应存在关联，且在多种类型癌症中具有相似的临床价值，可能作为ICB反应的指标。

其次，巨噬细胞和成纤维细胞主导了胃癌中的烟酰胺代谢。在代谢反应中，NAM作为共享底物，被NAMN-甲基转移酶（NNMT）催化或者通过NAM磷酸核糖基转移酶（NAMPT）进入NAD+拯救途径。研究表明，巨噬细胞中高表达NAMPT，而成纤维细胞中则高表达NNMT，这些代谢酶的表达特点与ICB疗效相关。

在分析巨噬细胞和成纤维细胞的相互作用过程中，发现巨噬细胞分泌的含NAMPT的EV可以抑制成纤维细胞中NNMT的表达。此外，这些EV在体内实验中表现出了显著的抗肿瘤作用，能够有效转变肿瘤微环境中的代谢状态，提高CD8+T细胞的活性。

结论：研究结果表明，巨噬细胞及其分泌的含有NAMPT的EV在胃癌的免疫微环境中起着推动作用，通过调控代谢交流，有效恢复CD8+T细胞的功能。这为基于代谢的免疫治疗策略提供了新的思路。加强对这种机制的深入研究，未来或将为胃癌患者带来更多的治疗机会。

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